ช่วงปี พ.ศ. 2433-2435 ทรงดำรงตำแหน่งอธิบดีกรมศึกษาธิการ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เปลี่ยน "โรงเรียนทหารมหาดเล็ก" มาเป็นโรงเรียนสำหรับพลเรือน เรียกว่า "โรงเรียนพระตำหนักสวนกุหลาบ" ทรงดำรงตำแหน่งผู้จัดการโรงเรียน จากนั้นทรงขยายการศึกษา โดยทรงจัดตั้งโรงเรียนวัดมหรรณพารามขึ้นเป็นโรงเรียนหลวงแห่งแรก และเมื่อทรงปรับปรุงหลักสูตรและตำราเรียนเรียบร้อยแล้ว จึงทรงขยายโรงเรียนหลวงไปยังหัวเมืองต่าง ๆ ขึ้นทั่วประเทศ ระหว่างปี พ.ศ. 2435-2438 ทรงดำรงตำแหน่งเสนาบดีกระทรวงมหาดไทยพระองค์แรก ทรงวางรากฐาน จัดรูปแบบองค์กรทั้งในราชการส่วนกลางและส่วนภูมิภาค ทรงจัดตั้งรูปแบบหัวเมืองออกเป็นมณฑล เมือง อำเภอ ตำบล และหมู่บ้าน พระองค์ทรงขยายหน่วยงานระดับกรมออกเป็น 6 หน่วย ได้แก่ กรมบัญชาการ กรมสำรวจ กรมทะเบียน กรมปลัดบัญชี กรมมหาดไทย ฝ่ายเหนือ กรมพลำภัง (ชื่อเดิมของกรมการปกครอง) นอกจากนั้นยังทรงดูแล กรมป่าไม้ กรมราชโลหกิจภูมิวิทยา กรมตำรวจภูธร กรมสรรพากรนอก และกรมพยาบาลด้วย พระองค์ได้เสด็จออกตรวจราชการทั่วราชอาณาจักร สมัยนั้นการเดินทางยากลำบากมากมีเพียงม้า ช้าง เกวียน และเรือเป็นพาหนะเท่านั้น รถไฟและรถยนต์เป็นสิ่งประดิษฐ์ใหม่แทบยังไม่มีใช้ ทรงบุกป่าฝ่าดงเพื่อตรวจตราความถูกต้องเรียบร้อย ดูแลทุกข์สุขของราษฎร ทรงรับสั่งให้แก้ไขปรับปรุงข้อบกพร่องต่าง ๆ ผลพลอยได้จากการเสด็จตรวจราชการ คือ ทรงค้นหาโบราณวัตถุโบราณสถานตามหลักฐาน แผนที่ หนังสือ พงศาวดาร ศิลาจารึกและคำบอกเล่าของชาวบ้าน ทรงพบเมืองโบราณหลายแห่ง เช่น เมืองโบราณที่บ้านโคน เมืองอู่ทองหรือเมืองสุพรรณภูมิ ก่อนจะมาตั้งเมืองพระนครศรีอยุธยา เป็นต้น และทรงพระนิพนธ์เรื่องเมืองโบราณเกร็ดความรู้ที่ทรงประสบพบเจอมา เผยแพร่ในหนังสือหลายเล่ม หนึ่งในนั้นคือ นิทานโบราณคดี ซึ่งได้รับการยกย่องว่าเป็นหนึ่งในร้อยหนังสือดีที่คนไทยควรอ่าน ในการเดินทางตรวจราชการบางครั้งหากทรงเจอแผ่นหินเกลี้ยงเกลาเป็นต้องหยุดม้าหรือหยุดเดิน เพื่อดูว่าแผ่นหินนั้นมีรอยอักษรจารึกอยู่หรือไม่ หากพอนำกลับไปได้จะนำไปให้ผู้เชี่ยวชาญอ่านจารึก แต่ถ้าศิลานั้นมีขนาดใหญ่มาก ไม่สามารถนำกลับไปได้ จะใช้วิธีขัดจนสะอาดใช้กระดาษว่าวซ้อนกัน 3 ชั้น พรทมด้วยน้ำ เมื่อแห้งสนิทก็นำหมึกทาบนกระดาษทิ้งไว้จนกระดาษแห้ง พื้นกระดาษก็จะเป็นสีดำ ตัวอักษรเป็นสีขาวเพราะไม่ถูกหมึก ศิลาจารึกหลายหลักที่ทรงพบขณะนี้ตั้งแสดงอยู่ในพิพิธภัณฑ์สถานแห่งชาติให้ประชาชนทั่วไปได้ศึกษาค้นคว้าเรื่องราวความเป็นมาในอดีต พระองค์ทรงดำรงตำแหน่งเสนาบดีกระทรวงมหาดไทยเป็นเวลานานถึง 23 ปี สร้างสรรค์ความเจริญแก่ประเทศชาติเป็นอย่างยิ่ง จนทรงประชวรต้องกราบบังคมลาออกจากตำแหน่งในต้นรัชกาลที่ 6 ในช่วงตลอดรัชกาลที่ 6 สมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพทรงได้รับมอบหมายให้ดำรงตำแหน่งนายกหอพระสมุดสำหรับพระนคร ในปี พ.ศ. 2458 ซึ่งทรงทำคุณประโยชน์ใหญ่หลวงแก่ประเทศชาติ ทรงเอาพระทัยใส่สืบเสาะหนังสือโบราณ ทั้งวรรณคดี พงศาวดารและตำราต่าง ๆ มารวบรวมไว้เนื่องจากหอพระสมุดยังขาดแคลนหนังสืออยู่มาก ทรงตรวจสอบชำระ และจัดพิมพ์หนังสือให้แพร่หลาย ดังครั้งหนึ่ง พระยาปริยัติธรรมธาดา (แพตาละลักษมณ์) เมื่อยังเป็นหลวงประเสริฐอักษรนิติ์ เห็นหญิงชรากำลังนำสมุดดำใส่กระชุกเตรียมจะเผา เมื่อขอดูก็พบว่าหนึ่งในนั้นเป็นพงศาวดารตั้งแต่ครั้งสมเด็จพระนารายณ์มหาราช จึงออกปากขอไว้ เมื่อสมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพ ทรงพิจารณาแล้วพบว่าเป็นพงศาวดารเก่าสมัยกรุงศรีอยุธยา จึงให้เรียกว่า "พระราชพงศาวดารฉบับหลวงประเสริฐ" นอกจากนั้นยังทรงขอบริจาคตู้ทองลายรดน้ำจากวัดต่าง ๆ เพื่อใช้เป็นตู้เก็บหนังสือและจารึกที่พบตามสถานที่ต่าง ๆ มาเก็บรวบรวมไว้ยังหอพระสมุด เพื่อไม่ให้สมบัติของชาติสูญหายไป ปัญหาอีกประการหนึ่งคือ หอพระสมุดไม่มีทุนพอสำหรับพิมพ์หนังสือดี ๆ สมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพ จึงคิดทูลเจ้านาย พี่น้องและขุนนางผู้ใหญ่ ให้ทรงพิมพ์หนังสือแจกในงานสำคัญ เช่นงานพระศพหรืองานวันประสูติ เป็นต้น ธรรมเนียมการพิมพ์หนังสือแจกจึงเริ่มขึ้น ณ บัดนั้นเป็นต้นมา หอพระสมุดดำเนินการจัดพิมพ์ถวายให้ หนังสือส่วนใหญ่สมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพมักจะทรงพระนิพนธ์บทนำ ทรงอธิบายถึงเรื่องราวความเป็นมาของหนังสือเล่มนั้น ๆ โดยขอประทานหนังสือให้หอพระสมุดร้อยละ 20 เล่ม นอกจากประชาชนทั่วไปได้ศึกษาค้นคว้าหนังสือดี ๆ หาอ่านยากจำพวกเกร็ดความรู้ทางประวัติศาสตร์ หนังสือเกร็ดความรู้ทั่วไป เช่น ตำรายาโบราณ ซึ่งนอกจากจะเป็นประโยชน์ต่อคนทั่วไปแล้ว หนังสือที่ขอประทานมานั้นทรงเปิดห้องขายหนังสือ จำหน่ายด้วยราคาย่อมเยา เพื่อให้นักเรียนสามารถซื้อหาอ่านได้ ในระยะต่อมาความเจริญของหอพระสมุดได้ขยายวงออกไป ในปี พ.ศ. 2469 พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงประกาศตั้งราชบัณฑิตสภาสำหรับเป็นที่รวบรวมศิลปวัฒนธรรมของชาติ ศึกษาวิชาการทางโบราณคดี วรรณคดี และการช่างต่าง ๆ รวมทั้งดูแลรักษาโบราณสถาน โบราณวัตถุ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพ เป็นนายกราชบัณฑิตยสภาพระองค์แรก สภานี้แบ่งออกเป็น 3 แผนก คือ แผนกวรรณคดี จัดการหอพระสมุดสำหรับพระนคร และพิจารณาวิชาอักษรศาสตร์ แผนกโบราณคดี จัดการพิพิธภัณฑ์สถาน ตรวจรักษาโบราณวัตถุสถาน และแผนกศิลปากร จัดการบำรุงรักษาวิชาช่าง ต่อมาหน่วยงานต่าง ๆ เหล่านี้ได้แยกออกมาตามหน้าที่ความรับผิดชอบ ได้แก่ ราชบัณฑิตยสถาน กรมศิลปากรและหน่วยงานในสังกัด คือ หอสมุดแห่งชาติ พิพิธภัณฑ์สถาน ถึงปี พ.ศ. 2470 พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวพระราชทานวังหน้าให้เป็นพิพิธภัณฑ์ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าให้สมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพทรงจัด ขณะนั่นประเทศกำลังเผชิญกับมรสุมเศรษฐกิจตกต่ำทั่วโลก วันที่เสด็จไปรับสถานที่จากทหารที่เคยอาศัยอยู่มาก่อนนั้น บางห้องไม่ได้เปิดใช้ เต็มไปด้วยขี้ค้างคาว กลิ่นตลบอบอวล พระองค์ทรงคิดหาวิธีซ่อมแซมโดยไม่สิ้นเปลืองงบประมาณแผ่นดิน โดยทรงเชิญพ่อค้า ฝรั่ง แขก จีนมาเลี้ยงน้ำชา แล้วตรัสว่า "ในหลวงประทานที่วังหน้านี้ ให้ฉันจัดเป็นพิพิธัณฑ์ของชาติ จะไปขอเงินคลัง เขาก็คงไม่ให้ ฉันก็แก่ลงทุกที กลัวจะไม่ได้ทำ จึงคิดว่าจะทำยังไงดี แล้วก็นึกถึงพวกท่านว่า ท่านอยู่ในเมืองไทยมาช้านานคงยินดีที่จะช่วยที่จะเห็นความเจริญของเมืองไทย จึงได้เชิญมาช่วยกันดูสถานที่ในวันนี้ ว่าเราจะต้องซ่อมแซมอะไรอย่างไรบ้าง และขอให้ช่วยเท่าที่ท่านจะช่วยได้เถิด" นายมัลคอม นายห้างบอร์เนียว พูดว่า "เพิ่งได้พบผู้เชี่ยวชาญทางขอทานวันนี้เอง! ขอตอนกินแล้วเสียด้วยเราจะไม่ให้ก็ไม่ได้" ทุกคนในที่นั้นก็หัวเราะ เช้าวันรุ่งขึ้นรถยนต์ก็ขนไม้ ตะปู ซีเมนต์ และอุปกรณ์ก่อสร้างอย่างเพียงพอ ก่อนหน้าจะทรงจัดพิพิธภัณฑสถานสำหรับพระนคร สมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพมีดำริว่า ชาวต่างประเทศมักกล่าวกันว่า ในประเทศสยามที่จริงของดี ๆ มีมาก แต่ชาวสยามมักชอบเอาไว้เป็นของตนเสียเอง ไม่รวบรวมเป็นของบ้านเมืองเหมือนอย่างประเทศยุโรป จึงทรงพยายามจัดห้องต่าง ๆ ให้เป็นระเบียบเรียบร้อยด้วยพระองค์เอง ทรงเรี่ยไรตู้โต๊ะจากเจ้านายหรือขนจากวังของพระองค์ นับว่าทรงวางรากฐานการจัดพิพิธภัณฑ์ตามแบบสมัยใหม่ ซึ่งได้ถือเป็นแบบอย่างต่อมาจนถึงปัจจุบัน ครั้นพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว เสด็จพระราชดำเนินเปิดพิพิธภัณฑสถานอย่างเป็นทางการแล้วก็ยังไม่มีคนเข้ามาชม จึงทรงมีใบบอกไปยังกระทรวงศึกษาธิการให้นักเรียนเข้ามาดู เพื่อศึกษาเล่าเรียนได้ แต่เด็กนักเรียนชายหญิงกลับเห็นเป็นที่ซ่อนหา ทรงตั้งใจให้ความรู้แก่ผู้เข้าชมอย่างมาก ถึงกับทรงเป็นวิทยากรเอง แต่คนไทยในเวลานั้นยังไม่เห็นความสำคัญของพิพิธภัณฑ์ คงเหลือแต่ชาวต่างประเทศที่ให้ความสำคัญเข้าชม ทรงให้พระธิดาไปตั้งร้านขายอาหารว่างในพิพิธภัณฑ์อาทิตย์ละครั้ง ตรัสว่า "ฝรั่งที่อยากกินของไทย ๆ จะได้มา เมื่อฝรั่งมา คนไทยก็จะมา" นอกจากจะทรงจัดพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติพระนครแล้ว ยังทรงจัดตั้งพิพิธภัณฑสถานขึ้นตามจังหวัดต่าง ๆ อีกหลายจังหวัด อีกทั้งทรงวางรากฐานเกี่ยวกับการบำรุกรักษา ขุดแต่งโบราณสถานตามหัวเมือง ทรงโปรดให้จัดทำบัญชีโบราณสถานทั่วราชอาณาจักร และให้เจ้าหน้าที่ออกไปตรวจสอบเป็นระยะ ๆ เพื่อรายงานความเรียบร้อย หากมีข้อขัดข้องจะได้ดำเนินการแก้ไข สิ่งสำคัญที่ทรงกระทำขณะทรงดำรงตำแหน่งนายกราชบัณฑิตยสภา คือ ทรงออกระเบียบมิให้ส่งโบราณวัตถุและศิลปวัตถุออกนอกประเทศ เว้นแต่จะได้รับการอนุญาตจากเจ้าหน้าที่พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติเสียก่อน ถ้าเห็นว่าไม่ใช่ของเก่าจนเกินไป จึงจะอนุญาตให้นำออกไปได้ ระเบียบการนี้ทำให้โบราณวัตถุล้ำค่ายังคงอยู่ในเมืองไทย ไม่ตกเป็นสมบัติของต่างชาติ ต่อมาระเบียบการนี้ได้ปรับเปลี่ยนเป็นกฎหมายซึ่งใช้กันมาจนถึงปัจจุบัน พระกรณียกิจครั้งสำคัญครั้งสุดท้ายที่สมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพได้ทรงเอาพระทัยใส่ คือ ทรงดำริตั้งสมาคมวรรณคดีขึ้นที่ในราชบัณฑิตยสภา เมื่อ พ.ศ. 2474 ทรงเชิญบุคคลที่มีความรู้ความสนใจ และรักเรื่องประวัติศาสตร์ โบราณคดี และศิลปวรรณคดีของไทย อาทิ พระราชวงศ์เธอ กรมหมื่นพิทยาลงกรณ์ เจ้าพระยาธรรมศักดิ์มนตรี เป็นต้น มาร่วมสังสรรค์เสวนากัน หากทรงเห็นว่าใครเหมาะสมเรื่องใดเรื่องหนึ่งก็ให้ไปค้นคว้าแต่งเป็นเรื่องนำมาอ่านให้ที่ประชุมฟัง เมื่อผ่านการอภิปรายแล้ว ก็รวบรวมเรื่องไปตีพิมพ์ในหนังสือบันทึกสมาคมวรรณคดี กำหนดออกเดือนละครั้ง เพื่อเผยแพร่แก่ประชาชนผู้สนใจทั่วไป ทรงเตรียมร่างข้อบังคับตั้งสมาคมวรรณคดีขึ้นเป็นทางการ แต่เกิดการเปลี่ยนแปลงการปกครองเสียก่อน พระดำรินี้จึงเป็นอันต้องเลิกราไป ภายหลังเปลี่ยนแปลงการปกครองวันที่ 24 มิถุนายน พ.ศ. 2475 สมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพได้รับความกระทบกระเทือนพระทัย และยังทรงถูกตัดทอนงบใช้จ่ายภายในวัง ทำให้ทรงประชวร จึงทรงตัดสินพระทัยไปประทับยังเมืองปีนังเพื่อความสงบและหลีกพ้นปัญหาการเมือง ที่ปีนังนี้เองได้ก่อเกิดวรรณกรรมชิ้นสำคัญขึ้นชิ้นหนึ่ง นั่นคือ "สาส์นสมเด็จ" เป็นลายพระหัตถ์โต้ตอบระหว่างพระองค์และสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้ากรมพระยานริศรานุวัติวงศ์ นอกจากทั้งสองพระองค์ทรงเป็น "พระปิยมิตร" กันแล้ว ยังทรงเป็นพระโอรสในพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวร่วมกันด้วย สมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพ ทรงตั้งพระทัยที่จะรวบรวมพิมพ์เป็นเล่มถ้ามีโอกาส เพราะแต่ละฉบับทรงค้นคว้าและถ่ายทอดความรู้อยู่มาก รวมลายพระหัตถ์ทั้งสิ้น 578 ฉบับ ในที่สุด สาส์นสมเด็จ" ก็กลายเป็นหนังสือรวมสรรพความรู้ด้านต่าง ๆ สมดังพระเจตนารมณ์ของพระองค์ ผลงานพระนิพนธ์เท่าที่ค้นพบได้ดังนี้ พงศาวดาร 134 เรื่อง โคลงกลอน 92 เรื่อง ศาสนา 76 เรื่อง อธิบายแทรก 19 เรื่อง ประวัติ 160 เรื่อง ตำนาน 103 เรื่อง ในนิตยสารสยามสมาคม 10 เรื่อง พระนิพนธ์เรื่องสุดท้าย คือ ลักษณะเรียกพระเจ้าแผ่นดิน ซึ่งทรงร่างไว้ด้วยดินสอค้างไว้ก่อนสิ้นพระชนม์เพียง 1 เดือน ปัจจุบันเก็บรักษาไว้ในหอสมุดดำรงราชานุภาพ สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาดำรงราชานุภาพเริ่มประชวรด้วยโรคพระหทัย (หัวใจ) พิการมาตั้งแต่เดือนธันวาคม พ.ศ. 2485 จึงเสด็จกลับมารักษาพระองค์ยังเมืองไทย พระอาการทรงและทรุดเรื่อยมาจนวันที่ 1 ธันวาคม พ.ศ. 2486 จึงสิ้นพระชนม์ด้วยพระหทัยหยุดทำงาน พระชนมายุรวม 81 พรรษา ณ วังวรดิศ วันที่ 27 พฤศจิกายน พ.ศ. 2544 คณะรัฐมนตรีมีมติเห็นชอบตามที่กระทรวงมหาดไทยเสนอให้ประกาศให้วันที่ 1 ธันวาคมของทุกปี เป็นวันสำคัญของชาติ คือ "วันดำรงราชานุภาพ" เพื่อน้อมรำลึกถึงพระคุณของสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาดำรงราชานุภาพ เนื่องในโอกาสสถาปนากระทรวงมหาดไทย ครบ 109 ปี อันเป็นวันที่ระลึกคล้ายวันสิ้นพระชนม์เป็นปีที่ 58 ของพระองค์

ุ